p53 (TP53): Ген и протеин — пазител на генома и супресор на рака

p53 (TP53) — ключов ген и протеин, „пазител на генома“, който потиска рака. Научете ролята му, чести мутации, механизми и възможности за терапия.

p53 (или TP53) е ген, който е жизненоважен за много форми на живот, включително и за хората. Той кодира протеин, който потиска раковите заболявания и контролира реакцията на клетката при различни стресови състояния. Наричан е "пазител на генома" заради ключовата си роля в поддържането на генетичната стабилност.

Генът p53 е най-често мутиралият ген (>50%) при раковите заболявания при човека. Неговият белтъчен продукт се свързва с ДНК и регулира генната експресия, за да предотврати натрупване на мутации и разпространението на увредени клетки. Мутациите в TP53 могат да доведат до загуба на нормалната му супресорна функция, до доминантно-негативно потискане на оставащия нормален белтък или до т.нар. „gain-of-function“ мутации, които придават на мутантния белтък нови, протуморогенни свойства.

Функции на п53 белтъка

• Контрол на клетъчния цикъл: при ДНК увреждане p53 активира цели, като CDKN1A/p21, които задържат клетката във фаза G1/S, за да се даде време за репарация.
• Ремонт на ДНК: p53 насочва механизми за поправка на увредената ДНК и подпомага възстановяването на генетичната информация.
• Апоптоза и сенесценция: ако увреждането е непоправимо, p53 може да задейства програмирана клетъчна смърт (апоптоза) или да предизвика трайно спиране на деленето (сенесценция), предотвратявайки трансформацията към ракова клетка.
• Метаболитна и антиоксидантна регулация: p53 влияе върху клетъчния метаболизъм и реакцията срещу оксидативен стрес, като по този начин допълнително защитава генома.

Молекулярна структура и регулация

p53 е транскрипционен фактор, който действа като тетрамер; има домейни за транскрипционна активация, централен ДНК-свързващ домейн и олигомеризационен домейн. Централният ДНК-свързващ домейн е често място на онкогенни мутации. Нивата и активността на p53 се контролират чрез посттранслационни модификации (фосфорилация, ацетилиране, убиквитиниране). Основен отрицателен регулатор е белтъкът MDM2, който маркира p53 за протеазомно разграждане; при клетъчен стрес връзката между MDM2 и p53 се нарушава и p53 се стабилизира.

Роля в ембрионалните стволови клетки

Протеинът p53 (TP53) е с ниски нива в човешките ембрионални стволови клетки (hESCs). Това позволява най-важното клетъчно делене да протича бързо и подпомага запазването на плурипотентността. При нужда (например ДНК увреждане или диференциация) p53 се активира, за да гарантира, че само генетично здрави клетки продължават да се делят и да се диференцират.

Клинично значение и терапевтични подходи

Мутациите в TP53 имат голямо значение за прогнозата и терапевтичните решения при различни видове рак. Някои наследствени синдроми, като синдромът на Li–Fraumeni, се дължат на гърмични (гermline) мутации в TP53 и предразполагат към ранно развитие на множество тумори.

В терапията се разработват стратегии за възстановяване или модифициране на p53 функцията: малки молекули, които реактивират мутантен p53 (напр. PRIMA-1 / APR-246), инхибитори на взаимодействието p53–MDM2 (напр. nutlin-подобни съединения) и генна терапия. Тези подходи са в различни етапи на клинично развитие и имат потенциал, но и рискове, свързани с токсичност и сложна регулация на пътеките, в които участва p53.

Обобщение

p53 е централен клетъчен регулатор и ключов супресор на туморите. Неговата способност да задържа клетъчния цикъл, да насочва към ремонт или да предизвиква апоптоза е основен механизъм за запазване на генетичната цялост. Поради честите му мутации при човешките раковите заболявания, той е основен обект на изследвания и цел за нови противоракови терапии.

Търсене по буква