Апоптоза — контролирана клетъчна смърт, значение и механизми
Апоптоза — контролирана клетъчна смърт: значение при развитие и поддържане на тъканна хомеостаза, ключови молекулярни механизми и регулация на програмната клетъчна смърт.
Апоптозата е контролирана смърт на клетката. Тя е важна част от развитието на тъканите. Например по време на развитието на крайниците при плода апоптозата позволява на цифрите (пръстите на ръцете и краката) да се отделят една от друга. Процесът е доста разпространен до началото на пубертета. Апоптозата е регулиран и контролиран процес, който протича през целия жизнен цикъл на организма. Скоростта на апоптозата се балансира от скоростта на производство на клетки чрез митоза.
Какво представлява апоптозата — основни характеристики
- Програмирана и енергозависима клетъчна смърт, активирана от вътрешни или външни сигнали.
- Морфологични изменения: свиване на клетката, кондензация на хроматина, образуване на мембранни „подутини“ (blebbing) и отделяне на апоптотични тела, които се фагоцитират от съседни клетки или имунни клетки.
- Запазване на плазмената мембрана до късни стадии, което обикновено предотвратява възпаление — това отличава апоптозата от некрозата.
- Активиране на каспази — група протеази, които разрушават специфични протеини и водят до организираното разграждане на клетката.
Механизми и пътища на активация
Апоптозата се осъществява главно чрез два основни пътя, които често комуникират помежду си:
- Вътрешен (митохондриален) път: задействан от стрес върху клетката — ДНК увреждане, оксидативен стрес, липса на растежни фактори. Водещ е освобождаването на цитохром c от митохондриите, формиране на апоптозом и активиране на каспаза‑9, която след това активира изпълнителни каспази (напр. каспаза‑3).
- Външен (рецепторен) път: активира се чрез свързване на лиганди към „рецептори за смърт“ на повърхността (напр. Fas/CD95, TNF рецептор). Това води до образуване на комплекс, който активира каспаза‑8 и в някои клетки също влияе върху митохондриалния път.
Ключова роля за регулацията имат семейството на Bcl‑2 (противопоставяне между про‑апоптотични протеини като Bax и Bak и анти‑апоптотични като Bcl‑2, Bcl‑xL) и транскрипционният фактор p53, който може да стимулира апоптозата при сериозни увреждания на ДНК.
Физиологични роли
- Формиране и оформяне на органи по време на ембрионалното развитие (напр. разграничаване на пръстите).
- Поддържане на хомеостаза на тъканите чрез премахване на стари, повредени или ненужни клетки.
- Имунна система — елиминиране на автоагресивни Т‑лимфоцити и регулиране на отговора към инфекция.
- Премахване на клетки с непоправими генетични увреждания, което предпазва от туморна трансформация.
Когато апоптозата е нарушена — клинично значение
- Недостатъчна апоптоза: може да допринесе за развитие и прогресия на рак, тъй като увредените клетки не се премахват. Някои тумори имат повишена експресия на Bcl‑2 или други анти‑апоптотични фактори.
- Повишена апоптоза: свързана с невродегенеративни заболявания (напр. болест на Алцхаймер, Паркинсон), исхемични увреди (инфаркт, инсулт) и някои автоимунни заболявания.
- Терапевтични последици: много противоракови терапии целят да индуцират апоптоза в туморни клетки; обратното, в някои случаи се търсят средства за инхибиране на апоптозата (напр. при невродегенерация).
Методи за идентификация на апоптоза
- TUNEL реакция — маркиране на фрагментирана ДНК.
- Аннексин V свързване — откриване на външно излагане на фосфатидилсерин на плазмената мембрана.
- Активност на каспази — биохимични тестове и имуноунемаркиране за каспаза‑3, ‑8, ‑9.
- Морфологичен анализ с микроскопия — наблюдение на свиване, кондензация на ядра и апоптотични тела.
Ключови точки
- Апоптозата е организиран и полезен процес, необходим за нормалното развитие и поддръжка на организма.
- Тя се различава от некрозата по това, че е енергозависима, не предизвиква масивно възпаление и води до елегантно „опаковане“ на клетките за фагоцитоза.
- Регулацията ѝ включва множество протеини (Bcl‑2 семейство, каспази, p53 и др.), а нарушаването ѝ има сериозни здравни последици.
Откриване
Феноменът на програмираната клетъчна смърт е описан за първи път от Карл Фогт през 1842 г. През 1885 г. анатомът Валтер Флеминг дава по-точно описание на процеса.
Средностатистическият възрастен човек губи между 50 и 70 милиарда клетки всеки ден в резултат на апоптоза. Средностатистическият възрастен човек има повече от 13 трилиона клетки, от които най-много 70 милиарда умират всеки ден. Това означава, че около 5 от всеки 1000 клетки (0,5 %) умират всеки ден поради апоптоза. При едно средностатистическо човешко дете на възраст между 8 и 14 години на ден умират около 20-30 милиарда клетки.
Последователност на събитията при апоптоза
Когато една клетка умира чрез апоптоза, околната тъкан не се уврежда.
1. Ензимите разрушават цитоскелета на клетката.
2. Цитоплазмата става плътна, с плътно разположени органели
. 3. Повърхностната мембрана на клетката образува "кърпички".
4. Хроматинът се сгъстява и ядрената обвивка се разкъсва. ДНК се разпада на фрагменти.
5. Клетката се разпада на везикули, които се поемат от фагоцитоза.
Контрол на клетъчния цикъл
Апоптозата е нормалният край на живота на клетката. Във всеки един момент в една област може да има твърде много клетки и ДНК, кодираща апоптоза, ще се активира в някои от тези клетки и те ще умрат безопасно. Това е важно за цялостното функциониране на организма. Ако например се ускори производството на чернодробни клетки и те никога не умрат, черният дроб вече няма да функционира правилно. В крайна сметка чернодробните клетки биха поели контрола над тялото на организма. Апоптозата се осъществява с помощта на лизозомите. Лизозомите се разкъсват, когато клетката е стара или увредена, и изпускат храносмилателни ензими по цялата клетка, които я разграждат и по този начин я убиват.
Рак
Раковите клетки не се подлагат на апоптоза, поради което са такъв проблем. Те непрекъснато се размножават, докато органът-приемник или тялото на организма не може да функционира повече. Това се случва, защото кодирането на апоптозата е мутирало, както и други кодирания. Това води до бързо митотично делене на нежеланите клетки. Това е раково разрастване.
Нобелова награда
Нобеловата награда за физиология или медицина за 2002 г. е присъдена съвместно на Сидни Бренър, Х. Робърт Хорвиц и Джон Е. Сълстън "за откритията им, свързани с генетичната регулация на развитието на органите и програмираната клетъчна смърт". Сидни Бренър, сър Джон Сълстън и Робърт Хорвиц получават Нобеловата награда за работата си върху генома и клетките на кръглия червей Caenorhabditis elegans. C. elegans е първото животно, чийто пълен геном е секвениран.
Свързани страници
- Ограничение на Hayflick
Въпроси и отговори
В: Какво представлява апоптозата?
О: Апоптозата е контролирана смърт на клетката.
В: Каква роля играе апоптозата в развитието на тъканите?
О: Апоптозата играе важна роля в развитието на тъканите, като например позволява на цифрите да се отделят една от друга по време на развитието на крайниците при плода.
В: Кога най-често се проявява апоптозата?
О: Апоптозата се проявява най-често до началото на пубертета.
В: Апоптозата регулиран процес ли е?
О: Да, апоптозата е регулиран и контролиран процес, който протича през целия жизнен цикъл на организма.
В: Как се балансира скоростта на апоптозата?
О: Скоростта на апоптозата се балансира от скоростта на производство на клетки чрез митоза.
В: Апоптозата случва ли се само през определени етапи от живота?
О: Не, апоптозата се случва през целия жизнен цикъл на организма.
обискирам