"Ентърпрайз" е един от четиринадесетте кораба, оборудвани с радара RCA CXAM-1. Първоначално е базиран в Сан Диего (където е използван във филма "Dive Bomber"), а след това в Пърл Харбър, след като бившият президент Рузвелт нарежда флотът да бъде базиран далеч напред. Ентърпрайз и самолетните отряди, които носи, тренират много и преместват самолети между островните бази в Тихия океан. Ентърпрайз напуска Пърл Харбър на 28 ноември 1941 г. Ентърпрайз изпълнява транспортна мисия, връщайки се на Хавайските острови, след като на 7 декември 1941 г. премества изтребителна ескадрила 211 на морската пехота (VMF-211) на остров Уейк. Тогава японците нападат Пърл Харбър.
Втората световна война
Пърл Харбър
"Ентърпрайз" се завръща в Оаху сутринта на 7 декември 1941 г. 18 SBD Dauntlesses от ескадрилите на "Ентърпрайз" - Шеста разузнавателна ескадрила (VS-6) и Шеста бомбардировъчна ескадрила (VB-6) - пристигат в Пърл Харбър, докато японците го атакуват. Въпреки че са изненадани, те бързо влизат в действие, за да защитят Пърл Харбър. VS-6 губи шест самолета по време на нападението. VB-6 губи един. Много от тези самолети са свалени от японците. Въпреки това поне един самолет е бил загубен от зенитно-ракетен огън, а много други са били повредени. По време на битката се чува едно радиосъобщение: "Не ме атакувайте, това е шести Бейкър три, американски самолет". По-късно се чува как същият пилот (мичман Мануел Гонзалес от VB-6) казва на радиста/стрелеца си да се подготви за кацане на вода. Лейтенант К. Е. Дикинсън и неговият колега от екипажа Уилям К. Милър от ВС-6 свалят един японски самолет, преди да се наложи да скочат, след като самолетът им се запалва. По-късно Дикинсън отива на остров Форд, за да управлява друг самолет. Той участва, когато Съединените щати търсят японския флот.
По време на атаката "Ентърпрайз" изпраща и шест F4F Wildcat от Шеста изтребителна ескадрила (VF-6). Всички тези самолети, с изключение на два, са свалени от шокирани от снаряди AA артилеристи, когато се опитват да кацнат на остров Форд по-късно същата нощ. Ентърпрайз подготвя самолетите си за мащабно издирване на японските сили, нападнали Пърл Харбър. Търсенето е на юг и запад от Оаху. Японците обаче бяха започнали да се придвижват на северозапад. През нощта на 8 декември "Ентърпрайз" влиза в Пърл Харбър за гориво и провизии. Рано сутринта на следващия ден тя тръгва да патрулира по останалите Хавайски острови, за да се увери, че няма да има повече нападения. Въпреки че групата не открива никакви кораби, самолетите на "Ентърпрайз" потопяват японската подводница I-70. I-70 е потопена на
23°45′ с.ш. 155°35′ з.д. / 23.750° с.ш. 155.583° з.д. / 23.750; -155.583 (USS Enterprise потопява I-70) на 10 декември 1941 г.
През последните две седмици на декември 1941 г. "Ентърпрайз" и неговата група се придвижват на запад от Хаваите, за да се уверят, че тези острови не са нападнати. По същото време две други групи се опитват да помогнат на остров Уейк. След като групата на "Ентърпрайз" си почива за кратко в Пърл Харбър, на 11 януари тя заминава. Те защитаваха корабите, които изпращаха помощ за Самоа. На 1 февруари оперативна група 8 на "Ентърпрайз" напада Куаджалейн, Уотие и Малоелап на Маршаловите острови. Потопяват три кораба, повреждат осем и унищожават много самолети.
Битката при Мидуей
Пет дни по-късно "Ентърпрайз" отплава за южната част на Тихия океан, за да помогне на други американски самолетоносачи в Коралово море. Битката при Коралово море обаче приключва, преди "Ентърпрайз" да стигне там.
На 28 май "Ентърпрайз" се придвижва към Мидуей като флагмански кораб на контраадмирал Реймънд А. Спрайнс. Получава заповед да задържи Мидуей и да нанесе възможно най-големи щети на врага. На този ден с "Ентърпрайз" са USS Hornet, шест крайцера и 10 разрушителя.
И американците, и японците предприемат въздушни нападения. Въпреки че боевете продължават до 7 юни, до края на 4 юни резултатът е решен. Битката при Мидуей започва сутринта на 4 юни 1942 г., когато четири японски самолетоносача атакуват остров Мидуей. Японците не знаеха, че военноморските сили на САЩ се намират в района. Само три часа след като първата бомба ударила Мидуей, самолетите от американските самолетоносачи атакували. Ентърпрайз предприема атака с помощта на торпедни бомбардировачи, но тя се проваля. Скоро след това пикиращите бомбардировачи на "Ентърпрайз" атакуват и потопяват японските самолетоносачи "Кага" и "Акаги". По-късно следобед бомбардировачи от "Ентърпрайз" и USS "Йорктаун" потопиха "Хирю" (самолети от "Йорктаун" потопиха и "Сориу"). Yorktown и USS Hammann са единствените потопени американски кораби, но са загубени 113 самолета. От тях 61 са загубени по време на атаките. Японските загуби са много по-големи. Те губят четири самолетоносача, един крайцер и 272 самолета. Въпреки че губи много самолети, "Ентърпрайз" се завръща в Пърл Харбър на 13 юни 1942 г. невредим.
Южен Тихи океан
След месец почивка "Ентърпрайз" се отправя на 15 юли 1942 г. към Южния Пасифик. Там тя подпомага атаката срещу Соломоновите острови на 8 август. По време на битката при Източните Соломонови острови японският лек самолетоносач Рюджо е потопен. Японските войски, които е трябвало да се приземят на Гуадалканал, са принудени да се върнат обратно. Ентърпрайз е ударен три пъти. Убити са 77 моряци, а 91 са ранени. Ентърпрайз е сериозно повреден.
"Ентърпрайз" е базиран в Пърл Харбър от 10 септември до 16 октомври 1942 г.
На 13 ноември пилотите от "Ентърпрайз" помагат за потапянето на "Хией". Когато на 15 ноември 1942 г. приключва морската битка при Гуадалканал, "Ентърпрайз" помага за потапянето на 16 кораба и повреждането на още осем.
На 20 юли 1943 г. започва модернизацията на "Ентърпрайз". Това се случва в продължение на няколко месеца. Тя получава антиторпеден блистер. Това означаваше, че самолетоносачът ще бъде по-добре защитен от торпеда.
Връщане на работа
"Ентърпрайз" се завръща през ноември 1943 г. От 19 до 21 ноември 1943 г. тя помага на американските войници, които се приземяват на атола Макин.
От 29 януари до 3 февруари 1944 г. "Ентърпрайз" изстрелва самолети, които нанасят удари по Маршаловите острови, и помага на американските войници да се приземят на остров Кваджалейн. След това се отправя да удари японската база в лагуната Трук на Каролинските острови на 17 февруари.
На 20 февруари "Ентърпрайз" изстрелва самолети, за да удари атола Джалуит. Помага на войниците, които се разтоварват на остров Емирау (19-25 март). На 14 април помага на войските да се приземят в Холандия (понастоящем известна като Джаяпура), в Нова Гвинея.
Битката за Филипинско море
На 19 юни 1944 г. "Ентърпрайз" участва в битката във Филипинско море. В продължение на повече от осем часа американски и японски пилоти се сражават. За два дни са повредени шест американски кораба. Загубени са 130 самолета и 76 пилоти и летателни екипажи. Американски самолети и американски подводници потопиха три японски самолетоносача (Хийо, Шокаку и Тайхо). Японците губят 426 самолета.
"Ентърпрайз" помага за защитата на американските кораби и за нанасянето на удари по японските кораби. След битката "Ентърпрайз" помага при инвазията на Сайпан до 5 юли. След това се връща в Пърл Харбър за един месец почивка. Връща се на 24 август и атакува Бонинските острови от 31 август - 2 септември.
Битката при залива Лейте
В битката при залива Лейте (23-26 октомври) самолетите на "Ентърпрайз" атакуват бойни кораби и разрушители. През ноември самолети от "Ентърпрайз" нанасят удари по Манила и Яп. Връща се в Пърл Харбър на 6 декември 1944 г.
След войната
Операция "Вълшебно килимче
"Ентърпрайз" отплава за Пърл Харбър с 1100 войници. След това започва да плава към Европа. Връща у дома 10 000 войници. По време на последното пътуване на "Ентърпрайз" корабът попада в много силен вятър в Атлантическия океан. Екипажът почти изоставя кораба. Ентърпрайз трябваше да се върне в Ню Йорк.
"Ентърпрайз" получи британски адмиралтейски знак. Знамето е дадено на "Ентърпрайз" като подарък от съюзник. Ентърпрайз е единственият кораб, който не е от Кралските военноморски сили, получил наградата от повече от 400 години.
Краят на "Big E"
На 18 януари 1946 г. "Ентърпрайз" влиза в корабостроителницата на ВМС на Ню Йорк, за да бъде деактивиран. През 1946 г. той е трябвало да бъде предаден на щата Ню Йорк, за да бъде превърнат в мемориал. Този план обаче е отменен през 1949 г. На 1 юли 1958 г. "Биг Е" е продаден на корпорацията "Липсет", за да бъде бракуван. Бракуването е извършено през май 1960 г.
Наследник на "Big E"
През ноември 1961 г. USS Enterprise (CVA(N)-65) е въведен в експлоатация. Това е първият в света самолетоносач с ядрен двигател. Enterprise (CVN-65) е изведен от експлоатация на 1 декември 2012 г. Друг "Ентърпрайз" ще бъде самолетоносач от клас "Джералд Р. Форд" - CVN-80.