Toll-подобни рецептори (TLR) — функция и роля в имунната система

Toll-подобните рецептори (TLR) са протеини, които действат във вродената имунна система и храносмилателната система. Те са мембранно разпростиращи се, т.е. достигат от външната страна на клетката до вътрешната. Всеки TLR има екстрцелуларна (или люпична) част, която разпознава специфични молекули, и цитоплазмена Тиреоидна (TIR) доменна част, която предава сигнала към вътрешността на клетката.

Структура и локализация

TLR са част от семейството на рецепторите, съдържащи леуциново-богати повтарящи се мотиви (LRR) в екстрацелуларната си част, които служат за разпознаване на лигандите. В човека са идентифицирани поне 10 типа TLR (TLR1–TLR10), като някои се намират на плазмената мембрана, а други — в ендозомите и лизозомите. Локализацията определя кои видове молекули могат да разпознават: плазмените TLR обикновено разпознават компоненти на микробната повърхност (напр. липопротеини, LPS), докато ендозомните TLR разпознават нуклеинови киселини (напр. вирусни РНК или ДНК).

Разпознаване на патерни и типовете лиганди

TLR разпознават молекули, които идват от микроби — т.нар. PAMPs (pathogen-associated molecular patterns), както и молекули на клетъчно увреждане (DAMPs). След като микробите преминат през физическите бариери, като например кожата или лигавицата на чревния тракт, те се разпознават от TLR. Примери за лиганди: LPS (липополизахарид) за TLR4, двуверижна РНК за TLR3, едноверижна вирусна РНК за TLR7/8 и бактериална ДНК (CpG мотиви) за TLR9. TLRs предизвикват комплексен имунен клетъчен отговор, водещ до продукция на цитокини, хемокини и антимикробни пептиди.

Сигнални пътища

При свързване с лиганд TLR активират вътрешноклетъчни адапторни протеини (напр. MyD88, TRIF), които стартират каскади от фосфорилиране и активиране на транскрипционни фактори като NF-κB, AP-1 и IRF семейството. Тези фактори регулират експресията на множество гени, свързани с възпалението и антивирусния отговор. TLR сигнализацията води до индуциране или потискане на гени, които организират възпалителния отговор. Общо взето, хиляди гени се активират от TLR сигнализацията, а TLR са едно от най-важните средства за генна модулация. Съществуват и механизми за отрицателна регулация (напр. SOCS протеини, A20, IRAK-M), които ограничават прекомерния възпалителен отговор и предотвратяват тъканно увреждане.

Роля във връзката между вродения и адаптивния имунитет

Установено е също, че Toll-подобните рецептори са важна връзка между вродения и адаптивния имунитет чрез присъствието им в дендритните клетки. Чрез активиране на дендритните клетки TLR индуцират тяхното узряване, повишават представянето на антигени, експресията на молекули за ко-стимулация и продукцията на цитокини, които насочват диференцирането на Т-клетките (напр. към Th1, Th17 или регулаторни фенотипове). По този начин TLR влияят върху специфичността и силата на адаптивния имунен отговор и върху дълготрайната имунологична памет.

Физиологична и клинична значимост

Защита срещу инфекции: TLR са ключови за ранното разпознаване на патогени и бързото стартиране на защитни механизми.
Възпалителни и автоимунни болести: Дисрегулация или генни полиморфизми в TLR могат да допринесат за хронично възпаление, автоимунитет или свръхчувствителност.
Сепсис и системни реакции: Прекомерна активация на TLR (особено от бактериални продукти като LPS) може да доведе до хиперинфламаторни състояния и септичен шок.
Възстановяване на хомеостазата в червата: TLR, експресирани в епителни клетки и имунни клетки на червото, участват в баланса между толерантност към нормалната микрофлора и защита срещу патогени.
Терапевтични приложения: TLR агонисти се използват или изследват като адюванти за ваксини и като имуностимулатори в онкологията; антигонисти и инхибитори са проучвани при автоимунни и възпалителни заболявания.

Регулация и толерантност

След повтаряща се стимулация TLR клетките могат да влязат в състояние на толерантност, при което отговорът към последващи стимули е потиснат. Това е важен механизъм за предотвратяване на хронично възпаление, но може също да намали ефективността на имуния отговор срещу вторична инфекция.

Заключение

TLR представляват основен компонент на имунната система, функциониращ като първична линия за разпознаване на микроби и сигнализиране за стартиране на защитни реакции. Те не само предизвикват локални антимикробни механизми, но и координират връзката към адаптивния имунитет. Поради широкото им влияние върху здравето и болестта, TLR остават важна цел за фундаментални и клинични изследвания.

Извитата област на богатите на левцин повторения на Toll-подобните рецептори, представена тук от TLR3

Разширено семейство

Повечето видове бозайници имат между десет и петнадесет вида Toll-подобни рецептори. Тринадесет TLR (TLR1 до TLR13) са идентифицирани при хора и мишки, а подобни са открити и при други видове бозайници. TLRs не са идентични при всички бозайници. Например генът, кодиращ протеин като TLR10 при хората, присъства при мишките, но изглежда е бил повреден по някое време от ретровирус. От друга страна, мишките експресират TLRs 11, 12 и 13, като нито един от тях не присъства при хората. Други бозайници могат да експресират TLR, които не се срещат при хората. Видовете, които не са бозайници, могат да имат TLR, различни от тези на бозайниците.

История

Името им се дължи на сходството им с протеина, кодиран от гена Toll, идентифициран при дрозофила през 1985 г. от Кристиане Нюслейн-Волхард. Въпросният ген, когато е мутирал, кара мухите от род Drosophila да изглеждат необичайно. Изследователите били толкова изненадани, че спонтанно изкрещяли на немски език "Das ist ja toll!", което се превежда като "Това е страхотно!".

Toll-подобните рецептори вече се причисляват към ключовите молекули, които предупреждават имунната система за наличието на микробни инфекции. През 1996 г. Жул А. Хофман и колегите му откриват, че Toll има съществена роля в имунитета на мухата към гъбични инфекции. Той действа, като активира синтеза на антимикробни пептиди. Растителните хомолози са открити през 1995 г. (ориз XA21) и 2000 г. (Arabidopsis FLS2).

Функцията на TLR 4 като рецептор за усещане на липополизахарид (LPS) е открита от Bruce A. Beutler и колегите му. Тези работници доказват, че мишките, които не могат да реагират на LPS, имат мутации, които премахват функцията на TLR4. Това идентифицира TLR4 като един от ключовите компоненти на рецептора за LPS.

Въпроси и отговори

Въпрос: Какво представляват Toll-подобните рецептори (TLR)?

О: Toll-подобните рецептори (TLRs) са протеини, които функционират във вродената имунна система и храносмилателната система.

В: Каква е структурата на TLRs?

О.: TLRs са мембранни протеини, които достигат от външната страна на клетката до вътрешната.

В: Какви молекули разпознават TLRs?

О: TLRs разпознават молекули, които идват от микроби.

В: Какво се случва, след като микробите преминат през физическите бариери, като например кожата или лигавицата на чревния тракт?

О: След като микробите преминат през физическите бариери, като например кожата или лигавицата на чревния тракт, те се разпознават от TLRs и TLRs предизвикват имунен клетъчен отговор.

В: Каква е ролята на TLR сигнализацията?

О: TLR сигнализацията води до индуциране или потискане на гени, които организират възпалителния отговор, и хиляди гени се активират от TLR сигнализацията.

В: С какво Toll-подобните рецептори са важни за генната модулация?

О: TLR са едно от най-важните средства за генна модулация.

В: Каква е ролята на Toll-подобните рецептори в адаптивния имунитет?

О: Доказано е, че Toll-подобните рецептори са важна връзка между вродения и адаптивния имунитет чрез присъствието си в дендритните клетки.