NK клетки (естествени клетки-убийци) — определение, функции и роля
Естествените клетки-убийци (NK клетки) са специфичен вид лимфоцити, които играят ключова роля във вродената имунна система. Те осигуряват бърз и неспецифичен имунен отговор към клетки, заразени с вируси, към някои бактерии и към трансформирани (туморни) клетки. NK клетките могат да реагират в ранните фази на инфекцията — обикновено в рамките на първите няколко дни — и така ограничават разпространението на патогените и развитието на новообразувания.
Уникални характеристики: NK-клетките разпознават и унищожават „стресирани“ или абнормни клетки без предварителна сенсибилизация чрез антитела. Те действат чрез комбинация от активиращи и инхибиращи рецептори, което позволява бърза реакция при нарушен клетъчен хомеостаз.
Исторически, при ранни експерименти с пациенти с рак и животни беше описана т.нар. „естествена“ убиваща активност — определени клетки убиват туморни клетки без предшестваща експозиция. Първоначално това се смяташе за лабораторен артефакт, но до 1973 г. способността за „естествено“ убиване е установена при много видове, което доведе до идеята за отделна популация имунни клетки с тази функция.
Механизъм на разпознаване и активиране
- Баланс между активиращи и инхибиращи сигнали: NK клетките притежават различни рецептори. Инхибиращите рецептори (напр. KIR при човека) разпознават молекули на основен комплекс за хистосъвместимост (MHC) клас I на нормалните клетки и потискат убиването. Когато MHC I е намален (както често става при вирусна инфекция или при туморни клетки), липсата на „само“ сигнал позволява активиране ("missing‑self" хипотеза).
- Активиращи рецептори: включват NCRs (NKp30, NKp44, NKp46), NKG2D и др., които разпознават стрес-индуцирани лиганди на целевите клетки (напр. MICA/B, ULBP при човека).
- ADCC (антитяло-зависима клетъчна цитotoxicност): чрез Fc рецептора CD16 NK клетките разпознават клетки, покрити с антитела, и ги унищожават.
Ефекторни механизми
- Перфорин и гранзими: NK клетките освобождават перфорин, който формира пори в мембраната на целевата клетка, и гранзими, които индуцират апоптоза.
- Фаслиганди и TRAIL: активират апоптозни пътеки чрез рецептори в целевите клетки.
- Цитокини: продуцират IFN-γ, TNF-α, GM-CSF и други, които модулират вродения и адаптивния имунен отговор.
Подтипове и развитие
- При човека има два основни подтипа NK клетки: CD56dim CD16+ (основно цитотоксични) и CD56bright CD16−/low (по-силно продуциращи цитокини и с регулаторна роля).
- NK клетките произхождат от хематопоетични предшественици в костния мозък; „образованието“ и „лицензирането“ им (пристенчивост към собствените MHC молекули) е важен процес за предотвратяване на автоагресия и за оптимално функциониране.
- Съществуват и тъканно-резидентни NK популации (например маточни/утеринови NK клетки), които имат специфични функции при бременност и ремоделиране на кръвоносните съдове.
Роля в болести и клинично значение
- Антивирусна защита: липсата или дисфункцията на NK клетки се свързва с по-тежко протичане на някои вирусни инфекции, особено херпесвируси.
- Антитуморен имунитет: NK клетките разпознават и унищожават трансформирани клетки; поради това се изследват като инструмент в имунотерапията (напр. пренос на алогенни NK клетки, CAR‑NK, стимулация с IL-15).
- Клинични приложения: NK базирани терапии имат предимството на по-нисък риск от предизвикване на GVHD при алогенни трансфузии в сравнение с T-клетките. Имуностимулиращи терапии (IL-2, IL-15 и техни модификации) целят да засилят NK активността при рак и хронични инфекции.
- Патологии при дефицит: вродени или придобити дефицити в NK клетките водят до повишена чувствителност към определени инфекции и до нарушения в контрола на туморите.
Изследване на NK клетките
- Стандартни методи включват фенотипичното определяне чрез flow cytometry (напр. CD56, CD16) и функционални тестове за цитотоксичност (класически Cr‑51 релийз тест, съвременни флоу‑базирани цитотоксични тестове).
- Измерване на продукцията на IFN-γ и други цитокини също помага за оценка на функционалния статус.
Заключение
NK клетките са важен мост между вродения и адаптивния имунитет — бързи, многофункционални ефекторни клетки, които разпознават и елиминират инфицирани и трансформирани клетки чрез сложен баланс от сигнали. Продължаващите изследвания върху механизмите на разпознаване, „обучението“ на NK клетките и техните терапевтични приложения обещават нови възможности за лечение на вирусни заболявания и рак.
Функция
За да контролират цитотоксичната си активност, NK клетките имат два вида повърхностни рецептори: активиращи и инхибиращи рецептори. Когато NK клетката е активирана, тя унищожава клетките, които са я включили.
Малките гранули в цитоплазмата им съдържат протеини и ензими, наречени гранзими. Те се освобождават в близост до клетката, която е предизвикала тяхното действие. Протеинът перфорин образува пори в клетъчната мембрана на целевата клетка, създавайки канал, през който могат да навлязат ензими и други молекули. Това убива целевата клетка. Детайлите варират в зависимост от това дали мишената е вирус, бактерия или туморна клетка.
Хипотеза
Клас I MHC i може да служи като инхибиращ лиганд за естествените клетки-убийци (NK). Намаляването на нормалните нива на повърхностните MHC от клас I - механизъм, използван от някои вируси и някои тумори за избягване на CTL отговорите - активира убиването на NK клетките. тези инхибиторни рецептори разпознават молекулите на MHC от клас I, което може да обясни защо NK клетките убиват клетки с ниски нива на молекулите на MHC от клас I. Това инхибиране е от решаващо значение за ролята, която играят NK клетките. Молекулите MHC клас I са основният начин, по който клетките показват вирусни или туморни антигени на цитотоксичните Т-клетки. Общата еволюционна адаптация към това, наблюдавана както при вътреклетъчните микроби, така и при туморите, е дългосрочното понижаване на тези MHC I молекули. Това прави клетките непроницаеми за действието на Т-клетките. Възможно е NK-клетките да са еволюирали като еволюционен отговор: загубата на MHC би лишила тези клетки от инхибиращия ефект на MHC и би ги направила уязвими за атаката на NK-клетките.
Функцията на NK клетките в адаптивния отговор
Адаптивният имунен отговор генерира клетки на паметта след първична инфекция. След това се появява бърз отговор на по-късни инфекции със същия антиген. По-рано се смяташе, че NK клетките не играят никаква роля в адаптивните имунни отговори, но сега изглежда, че играят.
Въпроси и отговори
В: Какво представляват естествените клетки убийци?
О: Естествените клетки-убийци (или NK клетки) са вид лимфоцити, които имат решаващо значение за вродената имунна система.
В: Каква е функцията на естествените клетки-убийци?
О: NK клетките осигуряват бърз отговор на клетки, заразени с вируси, или на бактериални клетки. NK-клетките реагират и на образуването на тумори.
В: Кога се осъществява отговорът на естествените клетки убийци след инфекция?
О: Реакцията на естествените клетки-убийци настъпва около 3 дни след инфекцията.
В: Какво прави естествените клетки-убийци уникални?
О: Естествените клетки-убийци са уникални, защото имат способността да разпознават стресирани клетки в отсъствието на антитела и главен комплекс за хистосъвместимост (MHC).
В: Как уникалната способност на естествените клетки-убийци позволява по-бърза имунна реакция?
О: Уникалната способност на естествените клетки-убийци да разпознават стресирани клетки в отсъствието на антитела и главен комплекс на хистосъвместимост (MHC) позволява много по-бърза имунна реакция.
В: Какво е наблюдавано при първите експерименти с пациенти с рак и животни?
О: В ранните експерименти с пациенти с рак и животни изследователите откриват така наречената "естествена" реактивност, което означава, че определена популация от клетки изглежда е в състояние да убива туморни клетки, без да е сенсибилизирана към тях.
Въпрос: Кога беше предположено съществуването на отделна линия клетки с естествена способност за убиване?
О: Към 1973 г. е установена "естествена убиваща" активност при голямо разнообразие от видове и е предположено съществуването на отделна линия клетки с тази способност.
