Човешкият геном: ДНК, хромозоми, проект HGP и ключови открития

Открийте човешкия геном: ДНК, хромозоми, проект HGP и ключови открития — референтни последователности, ENCODE изследвания и приложения в медицина и биология.

Човешкият геном се съхранява в 23 двойки хромозоми в клетъчното ядро и в малката митохондриална ДНК. Вече се знае много за последователностите на ДНК, които се намират в нашите хромозоми. Какво всъщност прави ДНК, вече е частично известно. Прилагането на тези знания в практиката едва сега започва.

Проектът за човешкия геном (HGP) създаде референтна последователност, която се използва в цял свят в биологията и медицината. Nature публикува доклада за публично финансирания проект, а Science публикува статията на Celera. В тези статии се описва как е била изготвена проектната последователност и се прави анализ на последователността. През 2003 г. и 2005 г. бяха обявени подобрени чернови, които попълниха ≈92% от последователността.

Най-новият проект ENCODE изследва начина, по който се контролират гените.

Какво представлява ДНК и какво е значение на генома

ДНК (дезоксирибонуклеинова киселина) е молекулата, която носи генетичната информация. Тя е съставена от четири нуклеотида (A, T, C, G), които се подреждат в дълги вериги. Част от тези последователности кодира белтъци — това са гени, но значителна част от генома е некодираща и изпълнява регулаторни, структурни или все още не напълно разбрани роли.

Основни факти за човешкия геном

• Хаплоидният човешки геном съдържа около 3,2 милиарда базови двойки; диплоидната клетка (с 23 двойки хромозоми) има приблизително два пъти повече.
• Броят на белтъчно-кодиращите гени е в порядъка на ~20 000–25 000; много от функциите се определят и от некодиращи елементи.
• Митохондриалната ДНК е много по-малка — около 16 569 базови двойки при хората — и се предава главно по майчина линия.
• Геномът съдържа повтарящи се последователности, мобилни елементи и структурни вариации, които допринасят за индивидуалните различия и за еволюцията.

Структура на хромозомите и типовете последователности

Хромозомите се състоят от ДНК, опакована около протеини (хистони), което създава специфична триизмерна организация. В рамките на генома можем да разграничим:

• Еухроматин — беден на повтарящи се елементи, по-активен транскрипционно;
• Хетерохроматин — плътно опакован, често с репресирана транскрипция (например центромерни и теломерни райони);
• Регулаторни елементи — промотори, енхансери, сайленсери и други региони, които контролират кога, къде и колко се експресира един ген.

Проектът за човешкия геном (HGP) и последващи инициативи

HGP стартира като международна научна програма с цел да създаде референтна последователност на човешкия геном. Първите публикувани чернови бяха представени в началото на XXI век и двете ключови статии (в Nature и в Science, включително работата на Celera) описаха методите и предварителните резултати. Последващи подобрения през следващите години увеличиха покритието и точността на референтната последователност.

Оттогава се появиха допълнителни проекти и технологии: дълги четения (long-read sequencing), усилия за създаване на човешък пангеном, както и консорциуми за пълно изчитане на трудни повтарящи се региони. През последните години (напр. инициативата Telomere-to-Telomere) бяха постигнати пълни монтажи на човешки хромозоми, запълващи преди това незавършени участъци.

ENCODE и функционалната аннотация

Проектът ENCODE (Encyclopedia Of DNA Elements) има за цел да картографира функционалните елементи в човешкия геном — кои участъци се транскрибират, кои се свързват с транскрипционни фактори, кои имат хроматинови маркери и т.н. Резултатите показаха, че много повече от генома участва в биохимична активност, отколкото се предполагаше, но тълкуването кои от тези дейности са биологично значими остава предмет на дискусия и допълнителни изследвания.

Генетични вариации и приложение в медицината

Индивидуалните геноми се различават чрез множество видове вариации: единични нуклеотидни полиморфизми (SNP), малки индели, големи структурни варианти и промени в броя на копията. Тези вариации имат значение за здравето, риска от заболявания и отговора към терапия.

• Приложения: наследствени заболявания, онкогенна диагностика, фармакогеномика (персонализирана терапия), пренатална и популационна генетика.
• Методи: секвениране, генетични асоциационни проучвания (GWAS), анализ на екзоми и пълни геноми.

Етични, правни и социални въпроси

С напредъка на геномиката възникват важни въпроси: поверителност на генетичната информация, дискриминация на база генетичен риск, достъп до нови терапии и регулиране на генетичните тестове. HGP включи компонент за разглеждане на тези въпроси (ELSI — Ethical, Legal and Social Implications), който продължава да бъде ключов аспект при прилагането на геномните знания.

Бъдещи направления

Днешната геномика продължава да се развива към по-пълни и по-точни референции (пангеномни картографии), интеграция с епигеномни и транскриптомни данни, приложение на изкуствен интелект за тълкуване на вариации и широкото внедряване в клиничната практика. Разбирането на регулацията на гените и взаимодействието им с околната среда ще бъде ключово за превенцията и лечението на много заболявания.

Като резюме: вече разполагаме с богат набор от последователности и карти на човешкия геном, но разбирането на функциите, регулацията и клиничното приложение продължава да се развива и да предлага нови възможности и предизвикателства.

Въпроси и отговори

Въпрос: Къде се съхранява човешкият геном?

В: Какво е известно сега за последователността на ДНК в нашите хромозоми?

В: Какво представлява проектът "Човешки геном"?

В: Какъв е процентът на последователността, която е попълнена според подобрените проекти?

В: Кой е най-новият проект, който изучава начина, по който се контролират гените?

В: Въпреки че последователността на човешкия геном е напълно определена, напълно ли е разбрана?

В: Какво прави некодиращата ДНК в генома?

Търсене по буква