Епигенетика — как се регулира генната експресия без промени в ДНК
Епигенетиката изучава промените в активността на гените, които не се дължат на промени в последователността на ДНК. Тя се занимава с генната експресия — начина, по който гените предизвикват фенотипните си ефекти и определят функциите на клетките в организма.
Тези промени в активността на гените могат да се запазят до края на живота на клетката и често се предават на дъщерните клетки при клетъчни деления. Въпреки това няма промяна в основната ДНК последователност на организма. Вместо това външни и вътрешни фактори карат гените да се държат (изразяват) по различен начин. Един от основните механизми е метилиране на ДНК, но епигенетиката включва и други процеси.
Как работи епигенетиката
Епигенетичните белези оформят структурата на хроматина (компактираността на ДНК в клетъчното ядро) и влияят дали даден ген е „достъпен“ за транскрипция. Когато хроматинът е по-разхлабен, компонентите на транскрипцията имат достъп и генът обикновено се експресира; когато е плътно опакован, генната активност се потиска.
Основни механизми
- Метилиране на ДНК: добавяне на метилови групи предимно върху цитозини в CpG-островчета. Това обикновено води до спиране на експресията на съседни гени.
- Хистонови модификации: химични промени по протеините (хистони), около които се увива ДНК — например ацетилиране, метилиране, фосфорилиране. Някои модификации отварят хроматина, други го затварят.
- Ремоделиране на хроматина: протеинови комплекси пренареждат позициите на нуклеосомите и променят достъпността на ДНК.
- Небелтъчни РНК (ncRNA): микроРНК (miRNA) и дълги некодиращи РНК (lncRNA) могат да регулират транскрипцията и стабилността на мРНК, както и да насочват епигенетични ензими към специфични региони.
- Геномно импринтване и X-хромозомна инактивация: специфични случаи, при които само единият родителски алел се експресира (импринтиране) или една от X хромозомите при жените се инактивира чрез епигенетични механизми.
Динамика и наследственост
Много епигенетични промени са относително стабилни и се поддържат при клетъчно делене чрез „копиращи“ ензими (например ДНК метилтрансферази), но също така могат да бъдат и динамични — да се променят в отговор на сигналите от околната среда. В редки случаи някои епигенетични белези могат да се предадат между поколения при многоклетъчни организми, което предизвиква интерес към т.нар. междепгенерационно епигенетично наследяване.
Влияние на околната среда и примери
Епигенома реагира на фактори като диета, стрес, тютюнопушене, излагане на токсини, инфекции и начин на живот. Класически пример е експериментът с agouti мишки, където диета, богата на метилови донори, променя метилирането на един ген и така променя окраската и здравето на мишките. При хората изследвания показват корелация между ранни стресови условия и промени в епигенетичните марки, които могат да влияят върху риска от заболявания по-късно в живота.
Роля в развитие и болести
- Развитие: епигенетичните механизми са ключови за клетъчна диференциация — еднакъв геном дава различни типове клетки чрез различни епигенетични програми.
- Рак: в туморите често се наблюдава глобална хипометилация и локална хиперметилация на промоторни региони на туморсупресорни гени, както и нарушения в хистоновите модификации и некодиращите РНК.
- Невродегенеративни и психични заболявания: изменени епигенетични модели са свързвани с болести като Алцхаймер, депресия и други нарушения.
Методи за изследване
Съвременните техники позволяват картографиране на епигенетичните марки в голям мащаб:
- Бисулфитно секвениране — за определяне на ДНК-метилирането.
- ChIP-seq — за локализиране на хистонови модификации и ДНК-свързващи белтъци.
- ATAC-seq — за откриване на отворени (достъпни) региони на хроматина.
- RNA-seq и малки РНК анализи — за изучаване на некодиращите и кодиращите РНК, участващи в епигенетично регулиране.
Терапевтични и приложни възможности
Поради обратимия си характер, епигенетичните изменения са обещаваща мишена за терапия. В клиничната практика вече се използват лекарства като инхибитори на ДНК метилтрансферази (например азацитидин) и инхибитори на хистонови деацетилази (HDAC инхибитори) при някои видове рак и кръвни заболявания. Изследванията продължават за прецизни и по-малко токсични стратегии, които да променят патологични епигенетични програми.
Ключови изводи: епигенетиката обяснява как една и съща ДНК може да доведе до различни клетъчни съдби и как факторите на околната среда влияят върху генната експресия без промяна в последователността на ДНК. Тези промени са често обратими и представляват важна област за разбиране на развитието, здравето и заболяванията, както и за нови лечебни подходи.
Епигенетични механизми
Определения
Общото определение е "изучаване на... генната активност по време на развитието на сложни организми". По този начин епигенетиката може да се използва за описание на всичко, различно от последователността на ДНК, което влияе върху развитието на даден организъм.
Едно по-строго или по-тясно определение е "изучаване на митотични и/или мейотични наследствени промени в генната функция, които не могат да бъдат обяснени с промени в последователността на ДНК".
Терминът "епигенетика" се използва за описание на процеси, които не са наследствени. Пример за това е модификацията на хистоните. Затова някои определения не изискват наследственост. Ейдриън Бърд определя епигенетиката като "структурно адаптиране на хромозомни области, така че да регистрират, сигнализират или увековечават променени състояния на активност". Тази дефиниция включва фазите на поправка на ДНК или клетъчно делене, както и стабилните промени в различните клетъчни поколения. То изключва други, като например приони, освен ако те не засягат функцията на хромозомите.
Проектът "Пътна карта за епигеномика" на NIH използва това определение: "За целите на тази програма епигенетиката се отнася както до наследствени промени в активността и експресията на гените (в потомството на клетки или индивиди), така и до стабилни, дългосрочни промени в транскрипционния потенциал на клетката".
През 2008 г. на среща в Колд Спринг Харбър е дадено консенсусно определение на епигенетичния признак: "стабилно наследствен фенотип, произтичащ от промени в хромозомата без промени в ДНК последователността".
Донякъде остарял, но иначе надежден и четивен е разказът на вестник "Гардиън".
Отпечатване
В този контекст геномен импринтинг означава маркиране на даден ген за целия живот на индивида. Маркирането е основната операция, при която към цитозиновите аминокиселини се добавя метилова група от ензима ДНК метилтрансфераза. Това променя действието на този ген, така че (обикновено) да бъде по-благоприятно за индивида. Обикновено генът се изключва.
Като цяло предимството на това е да се поддържат гените в най-благоприятно състояние през целия живот на конкретния индивид.
Понастоящем импринтингът е обект на много медицински изследвания.
Бозайници
Изглежда, че импринтингът се е развил само преди около 150 милиона години при животните. Изглежда, че до голяма степен е ограничено до бозайниците. Възможно е обаче да е възникнало отделно (и по-рано) при растенията.
Примери
Най-добрият пример за епигенетични промени при еукариотите е процесът на клетъчна диференциация. По време на морфогенезата генерализираните стволови клетки се превръщат в клетъчни линии на ембриона, които на свой ред стават напълно диференцирани клетки. С други думи, една единствена оплодена яйцеклетка - зиготата - се дели и променя във всички многобройни клетъчни типове: неврони, мускулни клетки, епител, кръвоносни съдове и др.
С развитието на ембриона някои гени се включват, а други се изключват или се ограничават. Този процес се нарича генна регулация. В ядрото на клетката има много молекули, които се занимават с регулирането на работата на гените.
ДНК и хистоните изграждат т.нар. хроматин. Епигенетичните модификации на хроматина се копират по време на клетъчното делене. По този начин се създава редица клетки, които си приличат. Това се нарича тъкан.
Мейозата отменя епигенетичните промени и връща генома в изходно състояние, така че процесът се развива във всяко ново поколение. Има някои изключения от това правило, но нито едно от тези изключения не включва промени в последователностите на базовите двойки ДНК.
Този процес е различен от мутациите на ДНК. Генетичните мутации променят първичната последователност на ДНК и могат да се случат във всяка клетка. Въпреки това само мутациите в клетките, участващи в размножаването, могат да засегнат потомството.
Форми на генетичен импринтинг са открити при растения и нишковидни гъби.
Въпроси и отговори
В: Какво представлява епигенетиката?
О: Епигенетиката е изследване на промените в активността на гените, които не са причинени от промени в последователността на ДНК. Това е изследване на генната експресия или как гените предизвикват фенотипните си ефекти.
В: Колко дълго продължават епигенетичните промени?
О: Епигенетичните промени могат да останат до края на живота на клетката и дори могат да се запазят за много поколения клетки чрез клетъчни деления.
В: Има ли промяна в основната ДНК последователност, когато се проявява епигенетиката?
О: Не, при епигенетиката няма промяна в основната ДНК последователност на организма. Вместо това ненаследствени фактори карат гените да се държат по различен начин, без да променят генетичния си състав.
В: Какви механизми използва епигенетиката, за да работи?
О: Епигенетиката действа чрез механизми като метилиране на ДНК.
В: Продължават ли епигенетичните фактори и в зряла възраст?
О: Да, епигенетичните фактори могат да продължат и в зряла възраст.
В: Как гените се изразяват по различен начин благодарение на епигенетиката? О: Гените се изразяват по различен начин поради ненаследствени фактори, които ги карат да се държат по различен начин, без да променят генетичния си състав.
В: Всеки организъм има ли свой собствен уникален набор от епигенетични процеси?
О: Да, всеки организъм има свой собствен уникален набор от епигенетични процеси, които определят как ще се изразяват гените му с течение на времето и в различните поколения.
